Confirmation et caractérisation moléculaire d’un nouveau grade de lymphome folliculaire

Le lymphome folliculaire (LF) est un sous-type fréquent de lymphome B non hodgkinien (20 à 25 % de tous les cas de lymphome non-Hodgkiniens diagnostiqués). On distingue trois grades de la maladie selon la classification des tumeurs de l’OMS, déterminés par le nombre de centroblastes présents dans les follicules :

• Le grade 1-2 comprenant une majorité de petits centrocytes et quelques grandes cellules centroblastiques.
• Le grade 3A où les grandes cellules centroblastiques sont plus nombreuses (>15 centroblastes/champ) mais avec la persistance de centrocytes
• Le grade 3B, le plus agressif, qui présente des plages homogènes de centroblastes. Cette dernière catégorie est assimilée à des lymphomes B à grandes cellules en ce qui concerne l’évolution clinique et le traitement.

Plusieurs études récentes, dont certaines réalisées à l’IUCT-Oncopole, semblent distinguer une forme de lymphome folliculaire agressive supplémentaire appelée FL3U (Follicular Lymphoma 3 Unclassified) qui ne répond pas parfaitement aux critères diagnostiques des grades 3A ou 3B définis par l’OMS et correspondant à une prolifération lymphomateuse folliculaire fait de blastes de petite taille ou de grands centrocytes.

C’est dans ce contexte que le LYSA a lancé une étude rétrospective visant à analyser en détail (histophénotypage, analyses cytogénétiques, approches moléculaires) les échantillons et données cliniques d’une cohorte de plus de 1 900 patients inclus dans des essais cliniques promus par le LYSA. Les résultats, signés en 1er auteur par Camille Laurent et publiés dans la revue The American Journal of Surgical Pathology, confirme l’existence d’une catégorie supplémentaire qui se distingue du grade 1-2 par une moins bonne réponse aux traitements, et des grades 3A et 3B, par des différences au niveau moléculaire. En effet, FL3U se différencie du grade 3A sur le plan IHC par une expression plus forte de la protéine MUM1 et un index de prolifération Ki67 plus élevé. Sur le plan moléculaire on observe une faible proportion de cas BCL2 réarrangé et un nombre plus important de cas BCL6 ou de double hit BCL2 et MYC dans les FL3U comparativement aux FL3A. De plus, les gènes classiquement mutés dans les FL 1,2 &3A tels que BCL2, KMT2D, CREBBP sont moins fréquemment mutés dans les FL3U. En revanche, comme dans les FL3B, on observe une plus grande proportion de cas FL3U ayant des mutations sur le gène MYC.  Enfin cliniquement, les patients FL3U traités par R-CHOP ont eu une moins bonne survie que les patients FL1-2 justifiant une prise en charge thérapeutique plus intensive de ces patients FL3U.

Laurent, C., Adélaïde, J., Guille, A., Tesson, B., Gat, E., Evrard, S., Escudié, F., Syrykh, C., Canioni, D., Fabiani, B., Meignin, V., Chassagne-Clement, C., Dartigues, P., Traverse-Glehen, A., Parrens, M., Huet, S., Copie-Bergman, C., Salles, G., Birnbaum, D., Brousset, P., Morschhauser, F., Xerri, L., Lymphoma Study Association (LYSA), 2021. High-grade Follicular Lymphomas Exhibit Clinicopathologic, Cytogenetic, and Molecular Diversity Extending Beyond Grades 3A and 3B. Am J Surg Pathol.