Identification de réarrangements complexes sur le gène BRCA1 chez 20 familles françaises

5 à 10% des cancers du sein et de l’ovaire sont à composante héréditaires, souvent dus à des mutations constitutionnelles sur les gènes BRCA1 et BRCA2, transmises de façon autosomale dominante. Le gène BRCA1 présente des caractéristiques spécifiques avec une région très riche en répétitions Alu ainsi qu’une région promoteur dupliquée qui contient un pseudogène BRCA1 qui est considéré comme un « point chaud » pouvant favoriser l’apparition de remaniements chromosomiques complexes.  Le terme de remaniement chromosomique désigne les anomalies de la structure des chromosomes comme les translocations, délétions, duplications, inversions, insertions, etc. Pour caractériser ces anomalies, est utilisée la notion de « point de cassure ». Ainsi, un réarrangement chromosomique est défini comme simple lorsqu’il ne fait intervenir que deux points de cassure, ou bien complexe (CCR pour complex chromosomal rearrangements) s’il nécessite trois points de cassure au minimum pour se former. La rareté de ces CCR rend difficile leur analyse épidémiologique à ce jour.

Dans un article publié dans la revue Cancers et coordonné par Christine Toulas (responsable du laboratoire d’Oncogénétique, Laboratoire de Biologie Médicale Oncologique – LBMO de l’IUCT-O) et Etienne Rouleau, de l’Institut Gustave Roussy, 10 « évènements CCR » ont été caractérisés chez 20 familles différentes à haut risque de cancer du sein et de l’ovaire.

Un tiers de ces évènements génomiques complexes sont localisés dans la région 5’ du gène BRCA1, dont la moitié sur la région allant de l’exon 1a/b à l’exon 2. C’est donc sur cette dernière région que s’est concentrée l’équipe co-encadrée par Christine Toulas et Etienne Rouleau.

Ils ont ainsi identifié une triplication large et 9 délétions de tailles différentes classées comme pathogéniques et ainsi démontré que cette région 5’ de BRCA1 était un site préférentiel de CCR. Huit laboratoires du groupe Génétique du réseau Unicancer ont participé à ce travail. 

Caputo, S.M., Telly, D., Briaux, A., Sesen, J., Ceppi, M., Bonnet, F., Bourdon, V., Coulet, F., Castera, L., Delnatte, C., Hardouin, A., Mazoyer, S., Schultz, I., Sevenet, N., Uhrhammer, N., Bonnet, C., Tilkin-Mariamé, A.-F., Houdayer, C., Moncoutier, V., Andrieu, C., French Covar Group Collaborators,  null, Bièche, I., Stern, M.-H., Stoppa-Lyonnet, D., Lidereau, R., Toulas, C., Rouleau, E., 2021. 5’ Region Large Genomic Rearrangements in the BRCA1 Gene in French Families: Identification of a Tandem Triplication and Nine Distinct Deletions with Five Recurrent Breakpoints. Cancers (Basel) 13, 3171.