Leucémie aiguë myéloïde: le long ARN non-codant LONA, une nouvelle piste thérapeutique ?

L’altération génétique la plus fréquente dans les cas de leucémies aiguës myéloïdes concerne le gène codant pour la protéine NPM1, ou nucléophosmine, qui est localisé sur le chromosome 5. NPM1 est entre autres impliquée dans la synthèse des ribosomes en tant que protéine chaperonne et peut participer au transport de petites protéines entre le noyau et le cytoplasme, mais également à la modulation de la chromatine. Elle participe globalement à la prolifération cellulaire.

Dans le cas de la leucémie aiguë myéloïde, le gène muté code pour une protéine tronquée dont la partie C-terminale qui contient normalement un signal de localisation nucléolaire, est transformée en signal d’export nucléaire. En conséquence, la protéine NPM1 sort du noyau et devient cytoplasmique. L’accumulation de cette protéine dans le cytoplasme a été récemment identifiée comme étant impliquée dans la leucémogenèse. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués ne sont pas encore bien définis.

Des travaux encadrés par Marina Bousquet (équipe 7 du CRCT) ont permis d’identifier, chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde et présentant des mutations sur le gène NPM1, un long ARN non codant[1] qui est surexprimé et dont la localisation intracellulaire reflète de façon inversée celle de NPM1 : lorsque NPM1 est nucléaire dans les lignées cellulaires de leucémies sans mutation NPM1, LONA – tel que l’équipe a dénommé ce long ARN non codant -  est localisé dans le cytoplasme. En revanche, dans les lignées tumorales NPM1 muté, NPM1 est située dans le cytoplasme, alors que LONA se trouve dans le noyau. Le rôle de LONA sur la différenciation myéloïde semble également varier en fonction de sa localisation cellulaire et du statut mutationnel de NPM1. Par ailleurs, grâce à différents types d’analyses, différents ARNm-cibles de LONA ont pu être identifiés, et en particulier ceux codant pour les protéines THSB1, MAFB et ASB2 qui sont impliquées dans la différentiation des cellules myéloïdes. L’utilisation de modèles murins immunodéficients (NSG) a par ailleurs permis d’observer que la surexpression de LONA entraine une réduction de la survie chez des animaux transplantés avec des cellules de leucémie aiguë myéloïde, ce qui suggère que LONA agit comme un agent oncogénique. A l’inverse, la diminution de l’expression de LONA chez ces souris a rendu les animaux plus sensibles à la chimiothérapie à base de cytarabine.

L’ensemble de ces résultats publiés dans la revue Leukemia, suggère que l’export nucléaire de NPM1 muté conduit à la rétention de LONA au niveau du noyau, et cette accumulation entraîne des effets oncogéniques pouvant expliquer l’apparition de la leucémie aiguë myéloïde.

Gourvest, M., De Clara, E., Wu, H.-C., Touriol, C., Meggetto, F., De Thé, H., Pyronnet, S., Brousset, P., Bousquet, M., 2021. A novel leukemic route of mutant NPM1 through nuclear import of the overexpressed long noncoding RNA LONA. Leukemia.

Lien vers l’article : https://doi.org/10.1038/s41375-021-01307-0

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