Document Focus Recherche 2022 Télécharger Focus Recherche 2022 lymphocytes and tumor cells at the lytic synapse - Coordinator: Dr Salvatore Valitutti... CTL/target cell interactions - Coordinators: Dr Salvatore Valitutti & Dr... Sylvain Cussat- Blanc & Dr... |
Contenu web S. Valitutti, directeur de recherche au CRCT décroche un ERC Synergy S. Valitutti, directeur de recherche au CRCT décroche un ERC Synergy L’European Research Council Synergy Grant, est un prestigieux financement européen en matière de recherche. Près de 10 millions d’euros viennent d’être attribués à 4 équipes internationales, dont celle de Salvatore Valitutti (équipe 20 du CRCT), pour une période de 6 ans. Le projet soutenu, "ATTACK", est centré sur l’arsenal tactique des cellules T pour la lutte contre le cancer. Lire le communiqué du CRCT Cette attribution fait suite à une publication dans Science Magazine (mai 2020). |
Contenu web L'hétérogénéité des capacités lytiques des lymphocytes T cytotoxiques : comment apparaît-elle ? Publication L'hétérogénéité des capacités lytiques des lymphocytes T cytotoxiques : comment apparaît-elle ? Les lymphocytes T cytotoxiques dont des cellules du système immunitaire capables de tuer des cellules cibles comme des cellules infectées, des cellules cancéreuses ou de cellules greffées allogéniques. La compréhension de leur fonctionnement est donc essentielle. Il y a quelques années, Salvatore Valitutti, alors chercheur au CPTP (UMR1043 Purpan) avait contribué à la mise en évidence de l’existence d’une hétérogénéité de fonctionnement naturelle parmi un groupe de lymphocytes T cytotoxiques dérivant pourtant d’un même lymphocyte et possédant le même patrimoine génétique (cf réf 1 ci-dessous). Tous n’ont pas la même façon de tuer : certains lysent immédiatement mais à un rythme lent, d’autres se réveillent plus tardivement mais éliminent 4 fois plus de cellules cibles. Cette hétérogénéité dans les capacités lytiques semble faire partie de la stratégie d’action de ces cellules : une première phase avec une activité cytolytique de basse intensité, suivie, si les cellules cibles résistent, d’une activité plus intense. Depuis, la collaboration de l’équipe CRCT DynAct de Salvatore Valitutti avec le CPTP s’est poursuivie, et même enrichie par l’association avec le Groupe de Recherche en Économie Mathématique et Quantitative (UMR 5604) et le département de pathologie de l’IUCT-Oncopole, pour chercher à identifier les mécanismes responsables de l’apparition de cette hétérogénéité. Une piste a été identifiée dans l’article récemment publié dans la revue eLife par le groupe de chercheurs. En effet, par la mise en commun de leurs compétences techniques (cytométrie en flux, microscopie confocale 3D à balayage laser et imagerie de cellules vivantes), ils ont pu observer, dans des échantillons de sang fraîchement prélevés, que les vésicules intracellulaires, la perforine et le granzyme B se séparent de manière inégale dans une fraction constante de cellules télophasiques à chaque cycle de la division cellulaire. La modélisation mathématique postule que cette répartition inégale des molécules lytiques au niveau des cellules filles résulte d’une distribution au hasard des granules lytiques sir les deux côtés du sillon de clivage. Aussi, l’hétérogénéité des capacités lytiques résulteraient essentiellementd’une répartition asymétrique stochastique (et donc non héréditaire) des molécules effectrices lors de la mitose des lymphocytes T. Lafouresse, F., Jugele, R., Müller, S., Doineau, M., Duplan-Eche, V., Espinosa, E., Puisségur, M.-P., Gadat, S. & Valitutti, S., 2021. Stochastic asymmetric repartition of lytic machinery in dividing CD8+ T cells generates heterogeneous killing behavior. eLife 10, e62691. https://doi.org/10.7554/eLife.62691 réf1 : Vasconcelos, Z., Müller, S., Guipouy, D., Yu, W., Christophe, C., Gadat, S., Valitutti, S., Dupré, L., 2015. Individual Human Cytotoxic T Lymphocytes Exhibit Intraclonal Heterogeneity during Sustained Killing. Cell Reports 11, 1474–1485. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.05.002 |
Contenu web Les lymphocytes T cytotoxiques libèrent des particules d’attaque contre leurs cibles Immunologie Les lymphocytes T cytotoxiques libèrent des particules d’attaque contre leurs cibles Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sont des cellules tueuses essentielles dans la réponse immunitaire contre les virus et les cancers. Des chercheurs viennent de mettre en lumière un nouveau mécanisme d’attaque, appelé particules d’attaques supramoléculaires (SMAPs), qu’elles déploient contre leur cible. Les travaux sont publiés dans la revue internationale Science. L’importance des cellules CTL dans le système immunitaire adaptatif n’est plus à démontrer. Qualifiées de killers envers les cellules infectées par un virus ou les cellules cancéreuses, les CTL intéressent à plus d’un titre les chercheurs. Comment ces cellules parviennent-elles à éliminer leurs cibles ? Et pourquoi, parfois, n’y arrivent-elles pas ? Un mécanisme d’action a été découvert il y a quelques années et porte le nom de synapse immunologique. Une zone « tampon » que forme une cellule LTC une fois en contact avec sa cellule cible. Avec cette zone de contact, les cellules CTL déversent des molécules solubles – la perforine – capables de perforer la membrane de la cellule cible pour laisser passer des molécules toxiques – des granzymes - à l’intérieur. Figure 1 – Image d’une synapse immunologique cytotoxique. A gauche, la cellule CTL, à droite la cellule cible (Equipe 20 - CRCT - Inserm UMR 1027 ) L’équipe 20 du Centre de recherches en cancérologie de Toulouse (CRCT) dirigée par Salvatore Valitutti a participé à une étude coordonnée par le groupe du Pr Michael Dustin au Kennedy Institute of Rheumatology (Université d’Oxford). L’étude met en évidence un mécanisme d’attaque complémentaire lancé par les cellules CTL. Ces résultats font l’objet d’une publication dans la revue internationale Science du mois de mai 2020. Qu’ont découvert les chercheurs ? Outre les molécules solubles comme la perforine et les granzymes, les cellules CTL peuvent libérer des particules, appelées particules d’attaque supramoléculaires (SMAPs), qui contiennent des paquets de molécules perforantes et toxiques protégées par une enveloppe particulière (protéïque adhésive glycosylée). Ces paquets agissent comme des petites bombes larguées par les cellules CTL pour tuer leurs cibles à distance. Figure 2 - A gauche, un CTL non activé par la cellule cible, à droite un CTL activé. Le CTL activé libère des particules d'attaque supramoléculaires qui se lient à la cellule cible. Renforcer les particules d’attaque supramoléculaires Ce dispositif d’attaque alternatif mis en évidence, des investigations futures sont nécessaires pour évaluer son potentiel thérapeutique. Une stratégie d’immunothérapie possible serait d’agir sur les particules d’attaques supramoléculaires en les modifiant de façon à renforcer leur action contre les cellules cancéreuses. L’équipe 20 du CRCT, Dynamique moléculaire des interactions lymphocytaire du Pr Salvatore Valitutti a participé à l’étude en raison de son expérience dans le domaine des lymphocytes T cytotoxiques et des synapses immunologiques. La Fondation Toulouse Cancer Santé a financé un projet de recherche initié par Salvatore Valitutti en 2014, à hauteur de 160 000 €, ayant pour but l'analyse des modifications induites dans les lymphocytes T cytotoxiques lorsqu'ils rencontrent des cellules cancéreuses. Publication Science Magazine (mai 2020) : Lire Lire le communiqué de presse |
Contenu web Les lymphocytes T γδ sont capables d’auto-activation : l’hypothèse est confirmée ! Les lymphocytes T γδ sont capables d’auto-activation : l’hypothèse est confirmée ! Les lymphocytes T γδ sont des cellules immunitaires qui ont la particularité de présenter à la fois des caractéristiques de cellules de l’immunité innée et de l’immunité adaptative. Chez l’homme, la sous-population majoritaire dans le sang est de type T Vγ9Vδ2. Ils représentent 1 à 5% des lymphocytes circulants. Il a été observé que des lymphocytes T Vγ9Vδ2 peuvent lyser les cellules tumorales en reconnaissant à leur surface de petits métabolites phosphorylés (antigènes non peptidiques), les phosphoantigènes (PAg) et en produisant de nombreuses cytokines pro-inflammatoires. Aussi, ces molécules et leurs analogues synthétiques, sont actuellement explorées pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans l’activation de ces lymphocytes T Vγ9Vδ2 ne sont à l’heure actuelle pas tout à fait bien définis. Des travaux récents encadrés par Mary Poupot (équipe NoLymIT[1] du CRCT), en collaboration avec Salvatore Valitutti (équipe DynAct[2] du CRCT) permettent d’apporter une nouvelle clef de compréhension. Jusqu’ici, il était considéré que l’activation des lymphocytes T Vγ9Vδ2 nécessitait un contact avec une cellule présentatrice d’antigène ou une cellule tumorale par exemple. L’équipe encadrée par Mary Poupot a pu, pour la première fois, démontrer une hypothèse émise il y a quelques années, arguant que ces lymphocytes T Vγ9Vδ2 extraient du sang étaient également capables de s’auto-activer sans avoir besoin de ce contact cellulaire, mais directement via des phosphoantigènes exogènes. Cette activation est médiée par les protéines butyrophilines BTN2A1 et BTN3A1 qui forment un complexe autour du récepteur TCR de ces lymphocytes qui permet la reconnaissance des Pag. D’autres molécules sont également impliquées comme le transporteur ABCA1 qui est crucial dans le mécanisme d’entrée des Pag dans les LT Vγ9Vδ2. Cette auto-activation par des PAg exogènes pourrait notamment expliquer une partie des échecs rencontrés avec les thérapies basées sur les LT Vγ9Vδ2. L’ensemble des résultats sont publiés dans Cellular & Molecular Immunology. Laplagne, C., Ligat, L., Foote, J., Lopez, F., Fournié, J.-J., Laurent, C., Valitutti, S. & Poupot, M., 2021. Self-activation of Vγ9Vδ2 T cells by exogenous phosphoantigens involves TCR and butyrophilins. Cell Mol Immunol. Lien vers l’article : https://doi.org/10.1038/s41423-021-00720-w [1] NoLymIT : Nouvelles immunothérapies contre les lymphomes [2] DynAct : Dynamique moléculaire des interactions lymphocytaires |
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