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Leucémies : une piste pour déjouer la résistance au traitement


Leucémies : une piste pour déjouer la résistance au traitement

20 à 30% des cas de leucémies aigües myéloblastiques (LAM) portent une duplication en tandem du gène FLT3 (FLT3-ITD) et sont de mauvais répondeurs aux traitements chimiothérapeutiques conventionnels des LAM. Ce sous-type de patients devient parfois résistant aux nouvelles thérapies qui ciblent cette mutation. Plusieurs études s’attachent donc actuellement à déterminer de nouvelles pistes thérapeutiques pour y palier. C’est notamment le cas des travaux menés de façon collaborative par les équipes du docteur Jean-Emmanuel Sarry au CRCT et du professeur Jérôme Tamburini à l’Institut Cochin.


Leur dernier article publié ce mois-ci dans Leukemia révèle ainsi les résultats de leurs recherches sur Pim2, l’une des protéines kinases Pim dont ils avaient préalablement identifié l’implication dans la résistance aux traitements par inhibiteurs de tyrosines kinases.

Grâce à des analyses transcriptomiques et protéomiques, les chercheurs ont pu découvrir différentes fonctions de Pim2. Ils ont ainsi observé que Pim2 régule l’apoptose intrinsèque (voie mitochondriale) via l’activation de la protéine pro-apoptotique Bax  qui devient alors capable de dépolariser les membranes mitochondriales et entraîner leur fragmentation.

Par ailleurs, une nouvelle molécule cible de Pim2 a également été identifiée: la serine/thréonine kinase RSK2. Cette dernière est déjà connue pour son implication dans la voie de signalisation MAPK, la progression dans le cycle cellulaire, la prolifération et la survie cellulaire, mais également pour ses fonctions pro-oncogéniques médiées par FGFR3 (Fibroblast growth factor receptor 3).

RSK2 semble être une cible thérapeutique d’intérêt dans le traitement des LAM, d’autant plus que son invalidation ou inhibition (par siRNA ou traitement FMK) induit une cytotoxicité dans les lignées cellulaires de LAM portant la mutation FLT3-ITD in vitro et in vivo. Ces résultats offrent donc des perspectives optimistes aux travaux actuellement menés par d’autres équipes pour déterminer des inhibiteurs de RSK dans la perspective de nouvelles thérapeutiques pour traiter les LAM FLT3-ITD. 

Hospital, M.-A., Jacquel, A., Mazed, F., Saland, E., Larrue, C., Mondesir, J., Birsen, R., Green, A.S., Lambert, M., Sujobert, P., Gautier, E.-F., Salnot, V., Le Gall, M., Decroocq, J., Poulain, L., Jacque, N., Fontenay, M., Kosmider, O., Récher, C., Auberger, P., Mayeux, P., Bouscary, D., Sarry, J.-E. & Tamburini, J., 2018. RSK2 is a new Pim2 target with pro-survival functions in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia.Leukemia 32, 597–605. IF : 11.702

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